本综述论文重点关注了目前生物3D打印技术在体外肿瘤模型构建方面的应用。随着3D打印技术在生物医学领域的普及与发展，结构复杂、成分多样的人工组织，尤其是异质多细胞/材料组织的体外模型的出现为多种疾病的分子生物学研究和各类药物的研发与筛选提供了可靠的应用平台。本文简要概括了常见的生物3D打印策略和生物墨水的设计，聚焦于不同结构的体外肿瘤模型及其特点，并提出了未来展望。
癌症的特征是高死亡率，复杂的分子机制和昂贵的疗法。肿瘤的微环境由多种生化线索组成，肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质之间的相互作用在肿瘤的发生、发展、血管生成、侵袭和转移中起着关键作用。为了更好地了解肿瘤的生物学特征并揭示针对癌症的治疗方法的关键因素，建立体外肿瘤模型可以重现肿瘤发展的各个阶段，并模拟体内肿瘤行为，对实现高效且针对患者特异性的药物筛选和生物学研究具有重要意义。由于缺乏构建复杂结构和血管生成的潜力，构建肿瘤模型的传统组织工程方法通常无法模拟肿瘤发展的后期阶段。在过去的几十年中，生物3D打印技术已逐渐在肿瘤微环境构建中得到应用，可精确控制肿瘤相关细胞和细胞外基质成分的组成并组织良好的空间分布。生物3D打印技术可以以高分辨率和高通量地建立具有多尺度，复杂结构，多种生物材料和血管网络的肿瘤模型，成为生物制造和医学研究中的多功能平台。根据模型的结构，体外肿瘤模型可以分为以下四种类型：
类型一：无支架结构的体外肿瘤模型
与平面2D培养环境相比，3D环境中的肿瘤及其基质细胞通常能够表现出更接近体内实际情况的行为特性及药物反应。由各类生物墨水与细胞组成的无支架结构肿瘤模型能够建立起三维的肿瘤微环境，为探究各细胞间相互作用及药筛等研究提供高通量的实验模型。
图1 无支架结构的体外肿瘤模型
类型二：纤维结构的体外肿瘤模型
此类模型多数由挤出式生物3D打印技术所构建，结合同轴打印技术，可对不同种类的生物墨水与细胞进行壳-核结构的分层空间设计，进行细胞共培养及相互作用研究，也可便捷地构造血管结构，为体外肿瘤组织提供更加真实且复杂的微环境模型。
图2 纤维结构的体外肿瘤模型
类型三：网状支架结构的体外肿瘤模型
由于单层及多层网状支架结构的肿瘤模型通常易于构建，通用性强，所以此类结构常常被应用于各种生物墨水与细胞类型的打印中。虽然网格结构模型的简化方式与功能评价标准有待进一步规范和完善，但此类模型构建效率较高且利于保持模型内细胞的活性与表型，具有较大的应用及优化潜力。
图3 网状支架结构的体外肿瘤模型
类型四：生物打印的体外肿瘤芯片
近年来随着生物3D打印技术的发展与制造工艺的进步，器官芯片的应用可极大地提高体外组织结构模型的复杂性，肿瘤芯片的设计可具备更接近体内真实情况的肿瘤微环境的组分和分布，以概括体内各种生理活动和对药物或环境刺激的反应，在个性化抗癌治疗与药物开发中发挥巨大的价值。
图4 生物打印的体外肿瘤芯片
体外肿瘤模型构建研究展望
生物3D打印技术与制造工艺的提高，以及生物墨水的优化对保持模型内细胞活性、表型和功能等特性具有重大意义。与此同时，多材料多打印策略的融合也为构建更加复杂的体外组织器官模型提供了可能。体外生物系统的功能评价体系与整体构建流程的标准化规范化设计，使得体外组织器官模型在生物医学领域的进一步发展和应用具有广阔的前景。
文章来源：
https://doi.org/10.1007/s42242-020-00068-6 （采编：www.znzbw.cn）